Beckwith-Wiedemann syndrome and associated tumors - Identification of factors essential for imprinting mechanisms

Das Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS) ist eine komplexe, mit der Chromosomenregion 11p15 assoziierte genetische Störung, bei der genomisches Imprinting eine entscheidende Rolle zu spielen scheint. Zugrunde liegende molekulare Mechanismen umfassen sowohl einzelne Genmutationen wie auch epigenetische Phänomene. Bisher war es nicht möglich, einen generellen Mechanismus für die Entstehung von BWS zu definieren. Es ist uns nun gelungen, eine Mikrodeletion im maternalen /H19/IGF2/ Imprinting Zentrum und eine Duplikation dieser Chromosomenregion in einer BWS/Wilmstumor Familie zu identifizieren., was mit einem IGF2 Imprintingverlust und einer IGF2 Expressionssteigerung assoziiert ist. Parallel dazu benutzten wir den in Angelman-Syndrom Patienten auf Chromosom 15 gut definierten Regulationsbereich AS-SRO, um Faktoren zu isolieren, die das Imprinting in dieser Region vermitteln.

Mit unserem Antrag wollen wir die Effekte der Regulationselemente für die 11p15 Region weiter charakterisieren. Zelluläre Modellsysteme sollen dazu genutzt werden, die gefundene Alteration der distalen 11p15.5 Imprinting Kontrollregion weiter zu untersuchen. Dabei soll geklärt werden, wie die identifizierten epigenetischen Veränderungen den Phänotyp (BWS und assoziierte Tumoren) bewirken können. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes sollen auch die den AS-SRO bindenden Proteine weiter charakterisiert werden, um diese Befunde mit in BWS assoziierten 11p15.5 Abschnitten gewonnenen zu vergleichen. Ziel ist es schließlich, damit generelle, für die epigenetische Regulation relevante DNA-Elemente bzw. an sie bindende Proteine zu beschreiben.

Kooperation mit Prof. Horsthemke, Dr. Buiting, Prof. Haaf, Prof. Pelletier, Prof. Higgins

SPP 1129 Teilprojekt

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