Generierung und Analyse eines Wilmstumor-Mausmodells mittels einer konditionalen und reversiblen knock-out Strategie.

(Spangenberg/Zabel; DFG SP682-1/1)

Der Wilmstumor (WT oder Nephroblastom) ist mit einer Inzidenz von ca. 1:10.000 die häufigste solide Tumorerkrankung der frühen Kindheit. Histologisch zeigen WTs eine ausgeprägte Heterogenität. Sie weisen i.d. Regel stromale, epitheliale und blastemische Gewebeanteile auf. Diese histologische Heterogenität geht mit einer genetischen Heterogenität einher. Bisher konnte ein Wilmstumorgen (WT1) identifiziert werden. Die Tatsache, dass dieses Gen nur in ca. 10% der Nephroblastome Mutationen aufweist, sowie die Kopplung der Erkrankung mit anderen chromosomalen Loci (z.B. 11p15.5, 16q) legt die Vermutung nah, dass weitere Gene von Mutationen betroffen sind und zur Wilmstumorgenese beitragen.

Das DFG-geförderte Projekt hat zum Ziel, den Wilmstumor (WT oder Nephroblastom) einer molekulargenetischen in vivo-Analyse zugänglich zu machen. Da sich an der Pathogenese dieser malignen Nierentumorerkrankung modellhaft Faktoren einer gewebespezifischen Tumor-Prädisposition, -Initiation und -Progression analysieren lassen und bislang kein geeignetes WT-Modellsystem existiert, wurde damit begonnen, eine konditionale, reversible Wt1 knock-out Maus auf Basis des Tetrazyklin- (Tet-)Systems zu generieren. Das gezielte Abschalten der transgenen Wt1-Expression zu definierten Zeitpunkten soll dabei die Wt1-Inaktivierung durch Mutation simulieren.

Auf diese Weise können erstmalig die Auswirkungen eines Wt1-Funktionsverlustes auf die WT-Pathogenese in einem definierten System in vivo studiert werden und so relevante Untersuchungen z.B. zur Organspezifität der WT-Genese und ihrer Reversibilität, ermöglicht.
 

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